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            《新英格蘭醫學雜志》發表Fazirsiran治療α-1抗胰蛋白酶缺乏癥患

            2022-06-30 來源:未知 責任編輯:媒體合作國際文傳 點擊:

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            《新英格蘭醫學雜志》發表Fazirsiran治療α-1抗胰蛋白酶缺乏癥患者的二期研究結果

            − 在200 mg fazirsiran給藥劑量的患者中,58% (7/12)的患者出現纖維化消退

            − 肝臟中的中位Z-AAT積累量減少83%

            − 組織中的小球負擔減少86%

            − 肝臟健康的臨床相關生物標志物有實質性的持續改善

            武田(Takeda, TSE:4502/NYSE:TAK)(簡稱“武田”)和Arrowhead Pharmaceuticals Inc. (NASDAQ: ARWR)今天宣布,他們近期在《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)上發表了fazirsiran (TAK-999/ARO-AAT)治療α-1抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)相關肝病的二期臨床研究(AROAAT-2002)的結果,并在歐洲肝臟研究協會(EASL)年會“2022年國際肝臟大會”(The International Liver Congress™)上做了口頭報告。NEJM文章已在印刷出版前在線發表,標題為《Fazirsiran治療Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏癥相關肝病》。EASL報告的題目為《Fazirsiran減少肝內Z-AAT的合成,可降低Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏癥成人患者小球負擔并改善肝病組織學指標》。

            德國亞琛工業大學醫院教授、AROAAT-2002研究首席研究員Pavel Strnad, M.D.在EASL上展示了研究數據,他表示:“目前沒有針對AATD相關肝臟疾病的特定治療方法。AROAAT-2002的研究結論提供了多條證據,表明這些患者預先存在的肝臟損害在fazirsiran治療后可能會出現有意義的改善。具體來說,組織學小球負擔的改善、門靜脈炎癥組織學征象的減少、肝酶水平的正?;约案卫w維化的改善,都是令人鼓舞的指標,表明fazirsiran可能迅速改善肝損傷。這也表明了該領域正在進行的振奮人心的創新,即專門靶向肝臟的siRNA療法有望攻克以前無法治療的肝臟疾病。”

            Fazirsiran是一種潛在的首類研究性RNA干擾(RNAi)療法,旨在減少突變體α-1抗胰蛋白酶蛋白(Z-AAT)的產生,從而潛在性地治療AATD相關的罕見遺傳性肝病。業界普遍認為Z-AAT的積累是AATD患者出現進行性肝病的原因。減少炎癥性Z-AAT蛋白的產生有望阻止肝病的發展,并有可能再生和修復肝臟。美國食品藥品管理局于2021年7月將Fazirsiran認定為突破性指定療法(BTD),并于2018年2月認定其為治療AATD的孤兒藥。

            Arrowhead首席醫療官Javier San Martin, M.D.表示:“在AATD肝病患者中進行的開放標簽AROAAT-2002二期研究中,令人興奮的fazirsiran治療數據顯示出一定療效和改善多個肝臟健康相關下游標志物的潛力。我們也即將完成SEQUOIA二期研究,期待著在這項更大規模的安慰劑對照研究中進一步評估fazirsiran的潛力。Fazirsiran在研究的所有患者中都顯示出高水平的活性。它展示了如何利用RNA干擾途徑來可靠和持續地抑制基因表達,并由此潛在地對各種遺傳性疾病患者產生積極影響。”

            武田胃腸病治療領域部門負責人Chinwe Ukomadu, M.D.博士表示:“這些早期結果表明,諸如fazirsiran之類的RNAi療法有可能逆轉AATD肝病患者的病情。我們希望fazirsiran有一天能幫助患者避免肝臟移植。我們期待著延續與Arrowhead的成功合作,并憑借武田在胃腸病學方面的長期創新歷史,啟動fazirsiran的三期研究。”

            關于二期AROAAT-2002研究

            AROAAT-2002 (NCT03946449)是一項試驗性的開放標簽、多劑量的二期研究,旨在評估16名患有AATD相關肝病并伴有肝纖維化的患者對fazirsiran的反應?;颊叻譃槿齻€隊列。所有符合條件的受試者都接受了給藥前活檢和研究結束后的活檢。接受治療的受試者也有機會在開放標簽延長期(OLE)繼續治療。涵蓋OLE在內的中期評估于接受fazirsiran治療6個月和18個月(隊列1,1b)以及12個月和24個月(隊列2)后進行。

            效用結果

            全部患者(n=16)肝臟中累積的突變體AAT蛋白(Z-AAT)都有所減少(第24周或48周時的中位百分比變化:-83.3%;95%置信區間:-89.7至-76.4)。在所有隊列中都觀察到血清Z-AAT濃度相比基線水平大幅下降。在第6周,200mg隊列的最低點為-90±5%,100mg隊列為-87±6%。肝臟Z-AAT濃度的降低與組織學上的炎癥改善呈現相關性。

            大多數患者在基線時有較高的組織學PAS-D小球負擔(平均得分7.4;評分范圍0到9分,得分越高表示小球負擔越高)。治療后,所有患者的小球負擔都有所下降。在第24周或48周時,平均得分下降到2.3分(降低69%)。

            肝損傷的生物標志物也得以減少。在基線時,所有隊列的平均ALT濃度都高于正常范圍的上限。治療后,所有隊列ALT濃度從第16周到第52周都有所下降?;€時ALT濃度高于正常范圍上限的12名患者,在第52周時ALT都恢復到正常濃度。

            在接受200mg劑量治療的12名患者中,有7名患者出現了至少1個階段的纖維化消退(隊列1和2),其中包括2名肝硬化患者;而在接受100mg劑量治療的3名(隊列1b)患者中,活檢評估沒有發現消退現象。隊列2中的兩名患者從基線時到第48周出現了纖維化的進展(都是從F2到F3)。盡管這兩名患者的PAS-D小球負擔都有明顯的減少(基線時得分分別為9和4,第48周時都為0),并且治療后其ALT和γ-谷氨酰轉氨酶的濃度也有所降低。

            安全性結果

            Fazirsiran的耐受性普遍良好。在1.5年的研究期里,沒有出現死亡、停止fazirsiran治療或劑量中斷的情況。首次給藥fazirsiran后出現的或惡化的最常見不良事件是關節痛和血肌酐激酶濃度升高。不良事件的頻率或嚴重程度沒有明顯地隨劑量增加而增加。隊列1和隊列2報告了4起嚴重的不良事件,均為中等嚴重程度。所有這些事件都得到了解決,這4名患者在延長期繼續接受fazirsiran治療。

            到目前為止,還沒有出現導致藥物或試驗中止的重大肺部不良事件。6名進入試驗時正接受AAT增強治療的患者中,有4人有肺氣腫病史,但他們未報告病情加重。

            關于武田和Arrowhead的合作與許可協議

            2020年10月,Arrowhead和武田就開發fazirsiran公布了一項合作和許可協議。按照協議條款,Arrowhead和武田將共同開發fazirsiran,如果獲批,將按50/50利潤分成架構在美國共同商業化。在美國以外,武田公司將主導全球商業化戰略,并獲得商業化fazirsiran的獨家許可,而Arrowhead有資格按凈銷售額獲得20-25%的分層特許權使用費。Arrowhead已獲得3億美元預付款,并有資格獲得高達7.4億美元的潛在開發、監管、商業化里程碑付款。

            關于α1抗胰蛋白酶相關缺乏癥

            α1抗胰蛋白酶相關缺乏癥(AATD)是一種罕見基因疾病,導致兒童和成人的肝病以及成人的肺病。據估計,美國每3,000-5,000人中有1例AATD,歐洲每2,500人中有1例。AAT蛋白主要由肝細胞合成并分泌。其功能是抑制可破壞正常結締組織的各種酶。最常見的疾病變體Z突變體有單個氨基酸取代,導致該蛋白質折疊不當。該突變蛋白不能被有效分泌并累積在肝細胞內部的小球中。這觸發了持續的肝細胞損傷,導致纖維化、肝硬化和肝細胞癌風險增加。

            PiZZ純合子基因型個體嚴重缺乏功能性AAT,可能會導致肺病和肝病。肺病常用AAT增效藥物治療。但增效藥物治療肝病無效,肝表現沒有針對性的治療藥物。由于其伴隨的病損和死亡,加上肝移植是目前唯一可用的治療方法,因此存在未獲滿足的巨大需求。

            關于武田藥品工業株式會社

            武田是一家總部位于日本的以價值觀為基礎的研發驅動型跨國生物制藥翹楚,秉承對患者、人類和地球的承諾,致力于發現和提供改變生活的療法。武田的研究工作專注于四大治療領域:腫瘤學、罕見遺傳和血液病、神經科學和胃腸病學。我們同時在血漿衍生治療藥物和疫苗領域進行針對性研發投入。我們正在專注于開發有助于改善人類生活的高度創新的藥品,努力推進新治療選擇的前沿,并發揮我們的升級版協作研發引擎和能力的優勢,以研制強大的、多樣化模式的后續產品線。我們的員工致力于改善患者的生活品質,在約80個國家和地區與我們的合作伙伴在醫療保健領域攜手合作。

            關于Arrowhead Pharmaceuticals

            Arrowhead Pharmaceuticals通過靜默致病基因來開發難治性疾病的治療藥物。Arrowhead治療藥物采用廣泛的RNA化學方法組合和高效投藥方式,可觸發RNA干擾機制,以誘導快速、深入、持久擊倒靶基因。RNA干擾即RNAi,是存在于活體細胞的一種機制,可抑制特定基因的表達,從而影響特定蛋白質的生產。Arrowhead基于RNAi的治療藥物可發揮這種天然的基因靜默通路的優勢。

            武田重要提示

            就本文而言,“新聞稿”指本文件、任何口頭陳述、任何問答會議,以及武田藥品工業株式會社(“武田”)就本新聞稿相關內容進行討論或分發的任何書面或口頭資料。本新聞稿(包括任何口頭簡報和與此有關的任何問答)并非是也不構成、代表或形成任何出價購買、以及收購、注冊、交換、銷售或處置任何證券的任何要約、邀請或征集,或在任何司法管轄區征集任何投票或批準之一部分。不得憑借本新聞稿公開發售任何股票。除非根據美國《1933年證券法》及其修訂進行登記或由此取得豁免,否則不得在美國配售任何證券。本新聞稿(連同任何可能向接收方提供的進一步信息)僅用于為接收方提供信息參考用途(并非用于評估任何投資、收購、處置或任何其他交易)。任何不遵守上述限制的行為可能會違反適用證券法。武田通過投資直接或間接所持有公司均為獨立的實體。在本新聞稿中,有時出于方便的目的,使用“武田”作為武田及其子公司的統稱。同樣,像“我們”(主語和賓語形式)和“我們的”這類詞語也是子公司的統稱或代表公司的員工。這些表述也被用于沒有實際意義、不涉及某個特定的公司或某些公司的場合。

            武田前瞻性陳述

            本新聞稿及與之相關的所分發的任何資料可能含有與武田未來業務、未來狀況和運營業績有關的前瞻性陳述、看法或意見,包括武田的預估、預測、目標和計劃。前瞻性陳述常常包含但不限于下列措辭,例如“目標”、“計劃”、“認為”、“希望”、“繼續”、“預計”、“旨在”、“打算”、“確保”、“將”、“可能”、“應”、“會”、“或許”、“預期”、“估計”、“預測”或類似表述或其否定形式。上述前瞻性陳述是基于對許多重要因素的假設,包括以下因素,這些因素可能導致實際結果與上述前瞻性陳述所表達或暗示的內容產生重大差異:武田全球業務所面臨的經濟形勢,包括日本和美國的宏觀經濟環境;競爭壓力和發展情況;適用法律法規的變動,包括全球醫療保健改革;新產品開發中的固有挑戰,包括臨床成功的不確定性和監管當局的決策及其時間;新產品和現有產品的商業成功的不確定性;制造困難或延誤;利率和匯率波動;有關已售產品或候選產品安全或功效的索賠或疑問;諸如新型冠狀病毒大流行之類的健康危機對武田及其客戶和供應商的影響,包括武田經營所在國的外國政府或其業務的其他方面;已收購公司的合并后整合努力的時機和影響;能否剝離對武田運營非核心的資產和任何此類剝離的時機,以及武田向美國證券交易委員會提交的Form 20-F最新年報和其他報告中指明的其他因素,具體請查閱武田網站https://www.takeda.com/investors/sec-filings/www.sec.gov。武田不會更新本新聞稿中的任何前瞻性陳述或公司可能發布的任何其他前瞻性陳述,除非是法律或證券交易規則所要求。歷史業績并不能代表未來業績,而且本新聞稿中的武田業績或陳述并不能指代,也并非是武田未來業績的預估、預測、擔?;蛲茰y。

            Arrowhead《私人證券訴訟改革法案》安全港陳述:

            本新聞稿包含1995年《私人證券訴訟改革法案》“安全港”條款所定義的前瞻性陳述。除歷史信息外,本新聞稿中的任何陳述都可能被視為前瞻性陳述。在不限制上述內容普適性的前提下,諸如“或許”"、“將”、“預期”、“相信”、“預計”、“希望”、“打算”、“計劃”、“預測”、“可能”、“估計”或“繼續”等詞語可用來識別此類前瞻性陳述。此外,任何提及我們未來財務業績的預測、我們的業務趨勢、對我們的產品管線或候選產品的預期,包括預期的提交監管審批和臨床項目結果、我們與其他公司合作的前景或收益,或對未來事件或情況的其他描述的陳述均屬于前瞻性陳述。這些陳述基于我們當前的期望,僅適用于本文發布之日。由于眾多因素和不確定因素,包括持續的新冠疫情對我們業務的影響、我們候選產品的安全性和有效性、監管當局的決策及時機、臨床項目中監管延遲的持續時間和影響、我們為我們的運營融資的能力、接收未來里程碑和許可費用的可能性和時機、我們的科學研究的未來成功、成功開發和商業化候選藥物的能力、啟動和完成臨床試驗的時機、我們的市場中快速的技術變革、我們知識產權的執行,以及我們最新版Form 10-K年報和后續Form 10-Q季報以及不時提交給證券交易委員會的其他文件中描述的其他風險和不確定性,我們的實際結果可能與任何前瞻性陳述中的陳述存在重大和不利的差異。我們沒有義務更新或修訂前瞻性陳述以反映新事件或新情況。

            參考文獻:

            Strnad P, Mandorfer M, Choudhury G, et al. Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency [published online ahead of print, 2022 Jun 25]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2205416. doi:10.1056/NEJMoa2205416. (Strnad P,Mandorfer M,Choudhury G等。Fazirsiran治療與α1-抗胰蛋白酶缺乏癥相關肝病[印刷出版前在線發表,2022年6月25日]。新英格蘭醫學雜志。2022;10.1056/NEJMoa2205416。doi:10.1056/NEJMoa2205416。)

            Strnad P. Reduction of intra-hepatic Z-AAT synthesis by fazirsiran decreases globule burden and improves histological measures of liver disease in adults with alpha-1 antitrypsin deficiency. Poster presented at: The International Liver Congress; June 2022; London, UK (Strnad P。fazirsiran減少肝內Z-AAT的合成,可降低成人α-1抗胰蛋白酶缺乏癥患者小球負擔并改善肝病組織學指標。墻報發表:國際肝臟大會;2022年6月;英國倫敦)

             

             

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